免疫治疗的出现，使得肺癌的治疗进入了一个全新的阶段，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的出现，给患者增加了治疗选择，不少患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，获得了长期生存，甚至是收获了临床治愈的惊喜。但是大部分肺癌患者，在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现疾病进展的耐药情况，安罗替尼作为一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长和调节免疫微环境的作用，目前安罗替尼正越来越多的应用于此类患者中。在此，福建省福州肺科医院分享两例安罗替尼逆转免疫耐药的肺癌病例。
病例分享
林恒 教授
病例一
案例详情
基本情况
患者，男，75岁。
反复咳嗽，咳血痰10余天。
既往史：高血压、慢性胃炎。
吸烟50余年，每日20支。
查体：右肺呼吸音弱，左肺呼吸音粗，双肺未闻及啰音。
基本情况——入院检查：
胸部增强CT（2019.08.20）：左肺下叶内前基底段团块，考虑肿瘤；左肺门淋巴结肿大；左肺下叶部分结节，考虑转移可能；右侧肾上腺结节，考虑转移可能。
胸部增强CT检查
彩超（2019.08.22）：右侧肾上腺区实性结节，性质待定；颈部、锁骨上、上腹部、泌尿系、腹腔未见转移征象。
彩超检查
头颅CT平扫（2019.08.20）：双侧基底节区腔隙性脑梗塞，脑白质变性，老年性脑改变。
头颅CT平扫
病理检查
基因及PD-L1检测结果：阳性，TPS为90%。
基因及PD-L1检测结果
临床诊断
左下肺鳞癌 C-T4N3M1b（右肾上腺）IV期 ECOG 1分
治疗经过
2019-9-5、9-26、10-18、11-8、11-30、2020-1-10、3-19行PD-1抑制剂单药治疗7个周期：信迪利单抗 200 mg，q3w。
肿瘤监测与疗效评估：最佳疗效SD，PFS1 8个月。
治疗过程影像学评估
肿瘤监测与疗效评估：2020-4~2020-8仅最佳支持治疗。
治疗过程影像学评估
2020-8-29、9-25、10-22、11-19、12-24、2021-1-21行抗肿瘤血管治疗联合PD-1抑制剂治疗6个周期：安罗替尼 10mg d1-14，q3w，信迪利单抗 200 mg，q3w。
肿瘤监测与疗效评估（胸部CT）：最佳疗效为PR。
治疗过程影像学评估
肿瘤监测与疗效评估（肾上腺CT）：第2次PD。
治疗过程影像学评估
患者拒绝手术或SBRT，2021-3-5、4-1、4-23、5-20、6-18、7-16、8-16、9-9、10-8、10-29、12-3、12-31、2022-1-25、2-23、3-17、4-11继续抗肿瘤血管治疗联合PD-1抑制剂免疫治疗16个周期：安罗替尼 10mg d1-14，q3w，信迪利单抗 200 mg，q3w。
肿瘤监测与疗效评估：最佳疗效PR。
治疗过程影像学评估
肿瘤监测与疗效评估：最佳疗效PR，PFS2 12个月。
治疗过程影像学评估
肿瘤监测与疗效评估：
治疗过程影像学评估
病程回顾
专家小结
鳞癌患者：一线使用免疫获得良好疗效，免疫进展后；继续使用免疫加上抗肿瘤血管治疗，
可改变免疫微环境，可能逆转耐药。
病例二
案例详情
基本情况
患者，男，68岁。
反复气促2月余。
既往史：素健。
吸烟40余年，每日20支。
查体：左肺呼吸音弱，右肺呼吸音粗，双肺未闻及啰音。
入院检查：
胸部增强CT（2021.03.15）：左肺上叶支气管管腔阻塞，腔内外团块状软组织影（6.9×5.2cm），与左肺门分离不清，考虑肿瘤；右肺中叶及左肺炎症性病变；右肺中叶结节影；肺气肿，双肺大泡，主动脉硬化；肝内及右肾囊肿，左肾结石可能。
胸部CT增强检查
彩超及头颅CT平扫（2021.03.11）：双侧锁骨上区淋巴结肿大（右侧0.7×0.5cm，左侧1.0×0.5cm，MT待排）；肝多发囊肿，右肾囊肿，左肾结石，前列腺增大伴结石；腔隙性脑梗塞，脑白质变性，脑萎缩，双侧筛窦少许炎症。
彩超及头颅CT平扫检查及报告单
病理及免疫组化：“左上叶支气管黏膜纤支镜活检”：鳞癌。
病理及免疫组化检查
基因及PD-L1检测结果：PD-L1 TPS ＜1%
基因及PD-L1检测结果
临床诊断
左上肺鳞癌 C-T3N3M0 IIIC期 ECOG 1分
诊疗依据
ORIENT 12：信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC1
ORIENT 12临床试验设计
信迪利单抗联合化疗效果更优，一年PFS率为经典化疗方案的7倍：
信迪利单抗联合化疗与对照组PFS分析
信迪利单抗联合化疗：PFS所有亚组均显示获益：
信迪利单抗联合化疗所有亚组的PFS分析
治疗经过
2021-3-20、4-10、5-08“信迪利单抗 200 mgd1，吉西他滨 1.7g d1、8，奈达铂 120mg d1，q3w”治疗3个周期，出现IV度骨髓抑制；
2021-5-31改予“信迪利单抗 200 mg，q3w”单药治疗1个周期；
2021-6-22行“信迪利单抗 200 mg d1，吉西他滨 1.7g d1、8”治疗1个周期。
肿瘤监测与疗效评估：最佳疗效PR，PFS1 4个月。
2021-7 疗效评价PD
治疗过程影像学检查
肿瘤监测与疗效评估：
治疗过程影像学检查及报告单
诊疗依据
安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的I/II期研究更新结果2：
临床研究试验设计
临床研究结果：
临床研究结果
ALTER-L018：安罗替尼联合多西他赛用于免疫经治患者，中位PFS 7.6个月。
ALTER-L018中位PFS
治疗经过
2021-7-14、8-05、8-27行抗肿瘤血管治疗联合化疗3个周期：
安罗替尼 10mg d1-14，q3w
多西他赛 120 mg d1，q3w
肿瘤监测与疗效评估（胸部CT）最佳疗效：PR。
治疗过程影像学评估
治疗过程影像学评估
肿瘤监测与疗效评估：因患者双肺出现散在炎症，但患者拒绝肺穿刺活检明确，无法准确判断炎症是免疫相关性的还是感染引起的，予停止抗肿瘤治疗，予莫西沙星抗感染、泼尼松抗炎。
PET-CT检查报告单
2021-10-21外院行“胸腔镜下肺叶切除术（辅助小切口）+肺动脉病损切除术（成形
术）+纵隔淋巴结清扫术+胸膜黏连松解术”。
术后病理及免疫组化：（左上肺及肿瘤）角化型鳞状细胞癌（中分化），侵犯周围肺组织及支气管组织，未累及肺被膜，查见脉管内癌栓，周围肺组织查见肺大泡；
“支气管切缘”查见小癌灶累及；
“左肺动脉壁结节”镜下查见少量肺组织，查见鳞状细胞癌累及；
4组LN（1/3）、11组LN（2/3）见转移癌。
肿瘤监测与疗效评估：
治疗过程影像学检查
肿瘤监测与疗效评估：左肺上叶肺癌除术后改变；左侧胸腔积液；右肺中下叶小结节较前相仿，转移待排除；右肺上叶病灶较前明显吸收，左肺下叶小结节，较前缩小，考虑炎症可能；肺气肿，右肺大泡，主动脉硬化；扫及右侧锁骨结节状高密度影较前相仿。
影像学检查报告单
术后分期：左上肺鳞癌 P-T4N2M0 IIIB期 ECOG 1分（R2切除）。
术后治疗方案：
患者拒绝同步放化疗。
2021-12-21行抗肿瘤血管治疗联合化疗1个周期：安罗替尼 10mg d1-14，q3w，多西他赛 120 mg d1，q3w。此后序贯安罗替尼 10mg d1-14，q3w维持治疗，并于2022-03-28开始放疗。
病程回顾
专家小结
本病例疗效特点：PD-1抑制剂+化疗耐药后换用抗肿瘤血管治疗+化疗，可能逆转耐药。
思考：虽然根据ORIENT 12研究，PD-L1 TPS ＜1%的肺鳞癌PD-1抑制剂+化疗较对照组有明确PFS获益，但临床实践中此类患者较PD-L1 TPS>=1%患者更易进展，从这个case看，是否对于此类患者一线治疗更适合采用化疗+安罗替尼？
参考文献：
1. Zhou C, Wu L, Fan Y, et al. Sintilimab plus platinum and gemcitabine as first-line treatment for advanced ormetastatic squamous non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial(ORIENT-12), Journal of Thoracic Oncology (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.04.011.
2. Fang Y, Pan HM.Updated results from a phase I/II study of anlotinib plus docetaxel vs docetaxel as 2nd-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).2021.ESMO Poster.
